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¿Puede la medición de la “edad biológica” explicar por qué la ELA afecta a las personas de manera diferente?

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La ELA se manifiesta de manera muy diferente entre las personas que desarrollan la enfermedad. Puede ocurrir en cualquier momento en la edad adulta. Las personas generalmente viven solo de dos a cinco años después del diagnóstico, pero pueden ir desde seis meses hasta más de 20 años. Algunas personas que viven con ELA, alrededor del 30 al 50 por ciento, experimentan dificultades cognitivas o de comportamiento. ¿Por qué la enfermedad afecta a las personas de manera tan diferente?

La Dra. Ekaterina Rogaeva, genetista del Centro Tanzano de Investigación en Enfermedades Neurodegenerativas de la Universidad de Toronto, cree que la respuesta puede estar en cómo los factores ambientales modifican el ADN a medida que las personas envejecen. Su investigación se ha centrado en las mutaciones genéticas asociadas con los trastornos del movimiento y la demencia, como la ELA, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la demencia frontotemporal.

Cómo los factores ambientales pueden modificar los genes.

El envejecimiento es el mayor factor de riesgo para desarrollar ELA y otros trastornos neurodegenerativos. Por lo general, contamos la edad cronológicamente, utilizando el número de años desde el nacimiento, pero la evidencia emergente muestra que la edad biológica difiere de la edad cronológica. La edad biológica de nuestras células puede basarse en cómo han sido modificadas por factores ambientales, como la exposición al tabaco, por ejemplo. Estos impactos ambientales pueden dejar marcas en el ADN sin cambiar su estructura subyacente en un proceso llamado metilación del ADN. Usando el ADN extraído de muestras de sangre, los científicos pueden ver las ubicaciones precisas donde ocurre la metilación del ADN relacionada con la edad y calcular la edad de metilación del ADN, que puede ser una estimación de la edad biológica.

"La mayoría de las personas sanas tienen una edad de metilación del ADN que está muy cerca de su edad cronológica", dijo el Dr. Rogaeva. "Pero cuando observamos muestras de ADN de personas diagnosticadas recientemente con ELA, encontramos diferencias entre la edad de metilación del ADN y la edad cronológica hasta los dieciséis años".

Información previa de estudios de gemelos idénticos y personas con C9ORF72-ALS

Hace varios años, el Dr. Lorne Zinman observó gemelos idénticos con un inicio y una progresión de la enfermedad muy diferentes en la clínica ELA del Centro de Ciencias de la Salud de Sunnybrook. Su observación despertó la curiosidad del Dr. Rogaeva por aprender más sobre cómo esto era posible, dado que los gemelos idénticos comparten un ADN casi idéntico. Juntos, la Dra. Rogaeva, su investigadora asociada, la Dra. Zhang, la Dra. Zinman y la Dra. Janice Robertson en el Centro Tanz para Enfermedades Neurodegenerativas en la Universidad de Toronto han realizado estudios genéticos en muestras de sangre de gemelos idénticos. En su estudio de gemelos más reciente, un gemelo no tenía síntomas de ELA, pero el otro había estado viviendo con ELA durante 17 años, y tenía una historia más prominente de abuso de narcóticos que el gemelo no afectado. En general, encontraron que la edad de metilación del ADN del gemelo afectado de ALS era cinco años mayor que la del gemelo no afectado. Se observaron hallazgos similares para otro par de gemelos idénticos.

A continuación, los Dres. Rogaeva, Zhang, Robertson y Zinman probaron su teoría utilizando muestras de sangre de una población más amplia: 46 personas no relacionadas con la mutación del gen C9ORF72, la forma genética más común de ELA. Nuevamente, encontraron que una edad acelerada de metilación del ADN se asoció con una edad más temprana de inicio y una progresión más corta de la enfermedad para la ELA y publicaron sus hallazgos.

Investigando la teoría en ELA esporádica

La Dra. Rogaeva aprovechará estos descubrimientos previos en gemelos idénticos y personas con C9ORF72-ALS e investigará si la edad de metilación del ADN también puede explicar las diferencias en el inicio y la progresión de la enfermedad en personas con ELA esporádica. La mayoría de los casos de ELA, alrededor del 90 por ciento, son esporádicos, lo que significa que no están vinculados a una mutación de un solo gen heredado.

Usando muestras de sangre y datos clínicos recolectados al momento del diagnóstico de 250 personas con ELA esporádica, los Dres. Rogaeva y Zhang analizarán las asociaciones entre los signos y síntomas de la enfermedad en el momento del diagnóstico y los niveles de metilación del ADN, incluida la edad de metilación del ADN. Si encuentran una edad biológica acelerada en estas muestras, validarán sus hallazgos al realizar el mismo análisis utilizando una gran cantidad de perfiles de metilación de ADN recopilados para el Proyecto MinE, una iniciativa multinacional que apunta a secuenciar y analizar perfiles de ADN completos recopilados de 15,000. personas que viven con ELA. ALS Canadá es un contribuyente y encabeza la participación de Canadá en el proyecto.

"Mi predicción es que la edad acelerada de metilación del ADN, calculada por las marcas en el ADN, se asocia con un inicio más temprano de la enfermedad y una progresión más rápida de la enfermedad", dijo el Dr. Rogaeva. “De trabajos anteriores, sabemos que hay 353 puntos en el genoma en los que podemos observar la edad de metilación del ADN. Exploraremos genomas completos para ver si podemos encontrar más puntos para agregar más información para calcular la edad de metilación del ADN ".

"Si alguien discutiera este concepto conmigo hace cinco años, hubiera dicho que es ciencia ficción", compartió el Dr. Rogaeva

Porque puedo ver el vínculo entre la metilación del ADN y la ELA en nuestro propio conjunto de datos y encontrar una asociación de la edad de metilación del ADN con otras enfermedades neurodegenerativas, refuerza que los factores genéticos son secundarios a la edad como un factor de riesgo para estas enfermedades".

Es importante tener en cuenta que cualquier influencia de la edad biológica en la ELA solo es aplicable en aquellos que son susceptibles de contraer la enfermedad en primer lugar, probablemente a través de un conjunto complejo de factores genéticos. Dicho esto, si la edad de metilación del ADN influye en el tiempo de aparición de la enfermedad y la gravedad de la ELA en esta población más amplia de personas con ELA esporádica, puede ser una herramienta valiosa para comprender mejor esta susceptibilidad al desarrollo de la ELA y permitir un diagnóstico más temprano. Es posible tratar a las personas con ELA antes.